结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.110(4.08~4.14)
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2024.4.08~2024.4.14
CNS刊登文章
01
Nature
2024/4/08
01
“Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy”
同时抑制致癌和野生型RAS-GTP用于癌症治疗
RAS致癌基因（统称为NRAS、HRAS，尤其是KRAS）是癌症中最常发生突变的基因之一，常见的驱动基因突变发生在密码子12、13和61。KRAS(G12C)癌症蛋白的小分子抑制剂已在多种癌症患者中显示出临床疗效，并已获准用于治疗非小细胞肺癌。尽管如此，KRASG12C突变仅占KRAS 突变癌症的15%左右，而对于大多数含有其他常见KRAS突变的肿瘤患者来说，还没有获批的KRAS抑制剂。
来自美国Revolution Medicines公司的Mallika Singh，David Wildes以及Jacqueline A. M. Smith报道了一种可逆的三复合RAS抑制剂RMC-7977，它对突变型和野生型KRAS、NRAS和HRAS变体的活性状态具有广谱活性（一种RAS(ON)多选择性抑制剂）。在临床前研究中，RMC-7977对携带各种RAS基因型的RAS依赖性肿瘤，尤其是对KRAS密码子12突变（KRASG12X）的癌症模型具有强效活性。使用RMC-7977治疗可导致肿瘤消退，并且在各种RAS依赖性临床前癌症模型中耐受性良好。此外，RMC-7977还能抑制KRASG12C癌症模型的生长，这些模型由于恢复了RAS通路信号传导而对KRAS(G12C)抑制剂产生耐药性。因此，RAS(ON)多选择性抑制剂可以靶向多种致癌和野生型RAS亚型，有望治疗临床需求尚未得到满足的多种RAS癌症。一种相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236目前正在对KRAS突变实体瘤患者进行临床评估。
2024/4/10
02
“Bitter taste receptor activation by cholesterol and an intracellular tastant”
由胆固醇和细胞内味觉剂激活的苦味受体
苦味感知是由2型味觉受体（TAS2R，也称为T2R）介导的，它代表了一类独特的G蛋白偶联受体。在TAS2R的26个成员中，TAS2R14在口腔外组织中高度表达，并介导对100多种结构不同的味觉剂的反应，尽管人们对识别不同化学物质和启动细胞信号传导的分子机制仍知之甚少。
来自美国北卡罗来纳大学Bryan L. Roth课题组解析了TAS2R14与Ggust（也称为gustducin）和Gi1复合的两种冷冻电镜结构。这两种结构都有一个被内源性胆固醇占据的正构结合口袋，以及一个被苦味物质cmpd28.1结合的细胞内变构位点，包括与Ggust和Gi1的α5螺旋直接相互作用。计算和生物化学研究证实了这两种配体的相互作用。研究人员通过功能分析确定胆固醇是一种正构激动剂，苦味剂cmpd28.1是一种在TAS2R14具有直接激动剂活性的正变构调节剂。此外，正构口袋通过细长的空腔连接到变构位点，该空腔具有富含芳香残基的疏水核。这一发现为苦味受体的配体识别提供了深入的见解，并表明TAS2R14除了通过细胞内异位变味剂感知苦味之外，还具有其他活性。
2024/4/10
03
“Ligand efficacy modulates conformational dynamics of the µ-opioid receptor”
配体效应如何调控μ阿片受体的构象动态
阿片受体(μ-opioid receptor，μOR)是疼痛管理的重要靶标，对μOR上药物作用的分子机理的理解将有助于开发更好的治疗药物。
来自清华大学陈春来、斯坦福大学Brian Kobilka及加州大学洛杉矶分校Matthias Elgeti课题组合作使用双电子-电子共振和单分子荧光共振能量转移展示了配体特异性的构象变化如何在换能器水平上转化为一系列固有的效能。研究识别了受体胞质面的几种构象，这些构象在不同的时间尺度上相互转化，包括一种能够与G蛋白结合的预激活构象，以及一种显著降低三元复合体中GDP亲和力的完全激活构象。β-arrestin-1与μOR核心结合位点的相互作用似乎较不特异，且与Gi的结合亲和力要低得多。总的来说，这项研究不仅提高了人们对µOR激活机制的理解，也为开发新型的、副作用更小的镇痛药物提供了理论基础。
2024/4/10
01
“Emergence of fractal geometries in the evolution of a metabolic enzyme”
研究揭示代谢酶演化过程中分形几何的出现
分形是在多个长度尺度上具有自相似性的图案。宏观分形在自然界中很常见，然而，迄今为止，分子组装成分形仅限于合成系统。
来自德国马克斯-普朗克陆地微生物研究所Georg K. A. Hochberg和菲利普斯-马尔堡大学合成微生物学中心的Jan M. Schuller课题组合作揭示代谢酶演化过程中分形几何的出现。研究人员发现了一种天然蛋白质，即来自蓝细菌（Synechococcus elongatus）的柠檬酸合成酶，它能自我组装成谢尔宾斯基三角形。研究人员利用冷冻电镜揭示了该分形如何从六聚体构件组装而成。虽然不同的刺激会调节分形复合物的形成，而且这些复合物能在体外调节柠檬酸合成酶的酶活性，但分形在体内可能没有生理功能。研究人员利用祖先序列重建来追溯柠檬酸合成酶分形是如何从非分形前体演化而来的，结果表明它可能是作为一种无害的演化意外出现的。这些发现拓展了可能的蛋白质复合物的空间，并证明了复杂而可调节的组装可以在一次替换中演化。
02
Science
2024/4/11
01
“Structural basis of DNA crossover capture by Escherichia coli DNA gyrase”
大肠杆菌DNA旋转酶捕捉到DNA交叉的结构基础
DNA超螺旋必须由拓扑异构酶精确调节，以防止DNA缠结。IIA型DNA拓扑异构酶与两个DNA分子相互作用，使一个双链通过另一个双链的瞬时双链断裂进行传输，但由于结构仅来自缺乏拓扑约束的单线性双链DNA，这种相互作用仍然难以捉摸。
来自法国斯特拉斯堡大学Valérie Lamour以及巴黎文理研究大学生物学研究所Marc Nadal课题组合作发现了大肠杆菌DNA旋转酶捕捉到DNA交叉的结构基础。研究人员利用冷冻电镜解析了大肠杆菌DNA螺旋酶与负超螺旋小环DNA结合的结构。研究人员展示了DNA螺旋酶如何捕捉一个DNA交叉点，揭示了容纳DNA螺旋的两个保守分子沟。结合分子镊实验，该结构显示DNA交叉点具有正手性，从而在单一结构中协调了螺旋酶介导的DNA松弛和超螺旋的结合步骤。
2024/4/12
02
“Molecular mechanism of actin filament elongation by formins”
肌动蛋白丝被formin延长的分子机制
Formins是高度保守的肌动蛋白端部结合蛋白。通过招募肌动蛋白单体并随快速生长的纤维端移动，formins作为聚合酶控制许多生物过程中的肌动蛋白动态。人类基因组编码了15种不同的formins，它们以不同的速度推动纤维生长。这种多样性有助于在细胞中创建具有各自行为的不同肌动蛋白网络。Formins的突变会导致各种神经、免疫和心血管疾病，然而，它们与肌动蛋白纤维（F-actin）的分子相互作用及其作用机制仍不清楚。
来自德国马克斯-普朗克分子生理学研究所Peter Bieling以及Stefan Raunser课题组合作解析了由三种不同的formin结合的肌动蛋白纤维端的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了formins以二聚体环状的常见不对称排列环绕肌动蛋白纤维端。在肌动蛋白聚合过程中形成的新的亚基间接触会使formin发生立体位移并引发其移位。这种“解锁-锁定”机制解释了肌动蛋白-丝的生长如何与formin的运动相协调。丝的伸长速度由肌动蛋白-formin界面的定位和稳定性控制，而formin界面可区分快和慢formin。此外，研究人员还提供了肌动蛋白-formin-抑制蛋白环复合物的结构，该结构解析了丝伸长过程中抑制蛋白如何从末端快速释放。
03
Cell
2024/4/12
01
“RNA genome packaging and capsid assembly of bluetongue virus visualized in host cells”
蓝舌病毒在宿主细胞中的RNA基因组和衣壳组装可视化
与双链DNA（dsDNA）、单链DNA（ssDNA）和ssRNA病毒不同，双链RNA病毒的基因组组装机制了解得较少。
来自加州大学洛杉矶分校周正洪团队结合了冷冻电镜（cryo-EM）、细胞冷冻电子断层扫描（cryo-ET）以及结构引导的突变分析技术，来研究蓝舌病毒（bluetongue virus，BTV）的基因组和衣壳组装，蓝舌病毒是双链RNA病毒Reoviridae科的成员。共捕获了BTV衣壳的十一个组装状态，分辨率高达2.8埃，大部分在宿主细胞的细胞质中可视化。发现ATP酶VP6位于衣壳蛋白VP3顶点下方，作为含RNA的五聚体，促进RNA的组装。RNA组装扩展了VP3壳层，随后吸引中层和外层蛋白生成感染性病毒颗粒。这些揭示的BTV组装机制的“二元性”特征解决了先前关于共同组装和核心填充模型的矛盾，并为Reoviridae科成员及其他病毒的神秘RNA和衣壳组装提供了洞见。
2024/4/12
02
“NINJ1 mediates plasma membrane rupture by cutting and releasing membrane disks”
NINJ1通过切割和释放膜介导细胞质膜破裂
膜蛋白NINJ1在焦亡和其他细胞溶解性死亡途径中，起到调控细胞质膜破裂的作用。
来自哈佛医学院的吴皓团队报告了从NINJ1环中分割出的NINJ1寡聚体的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。每个NINJ1亚基包括两个两亲性螺旋（⍺1, ⍺2）和两个跨膜螺旋（TM）（⍺3, ⍺4），主要通过TM螺旋和⍺1形成亚基链。⍺3和⍺4是弯曲的，且甘氨酸残基对功能很重要。NINJ1寡聚体具有一个向内凹的疏水侧面，应朝向细胞膜，以及一个由α1和α2形成的向外凸的亲水侧面，这可能是在激活时形成的。这种结构表明NINJ1能够形成膜片，与重组NINJ1引起的膜碎片一致。活细胞和超分辨率成像揭示了细胞质膜上的环状结构被释放到培养上清液中。释放的NINJ1环绕着内部的膜，脂质染色也证实了这一点。因此，NINJ1介导的膜片形成与gasdermin介导的孔洞形成不同，后者导致膜损失和细胞质膜破裂。
2024.4.08~2024.4.14
子刊刊登文章
01
Cell Research
4.11
“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists”
选择性拮抗剂抑制人Cav3.2的结构基础
02
Molecular Cell
4.12
“Structure of the interleukin-5 receptor complex exemplifies the organizing principle of common beta cytokine signaling”
白细胞介素-5受体复合物的结构例证了常见的细胞因子信号传导的组织原理
03
Nature Structural & Molecular Biology
4.08
1. “Transport mechanism of presynaptic high-affinity choline uptake by CHT1”
CHT1突触前高亲和力胆碱摄取的转运机制
4.08
2. “Structure of adenylyl cyclase 5 in complex with Gβγ offers insights into ADCY5-related dyskinesia”
与Gβγ复合体结构的腺苷酸环化酶5对ADCY5相关运动障碍的洞见
3. “Mechanism of autocatalytic activation during proteasome assembly”
蛋白酶体组装过程中的自催化激活机制
4.10
4. “Visualizing chaperone-mediated multistep assembly of the human 20S proteasome”
可视化伴侣介导的人类20S蛋白酶体多步骤组装
4.11
5. “Noncanonical assembly, neddylation and chimeric cullin–RING/RBR ubiquitylation by the 1.8 MDa CUL9 E3 ligase complex”
1.8 MDa CUL9 E3连接酶复合体的非典型组装、拟素化修饰和嵌合性Cullin-RING/RBR泛素化
4.12
6. “Structure of the native γ-tubulin ring complex capping spindle microtubules”
天然γ-微管蛋白环复合物封盖纺锤体微管的结构
4.12
7. “Structure of the γ-tubulin ring complex-capped microtubule”
γ-微管蛋白环复合物加帽微管的结构
04
Nature Communications
4.08
1. “Cryo-EM structure of the human Asc-1 transporter complex”
人类Asc-1转运蛋白复合物的冷冻电镜结构
4.08
2. “Concerted transformation of a hyper-paused transcription complex and its reinforcing protein”
高度暂停的转录复合体及其加强蛋白的协同转变
4.08
3. “The assembly platform FimD is required to obtain the most stable quaternary structure of type 1 pili”
组装平台FimD是获取最稳定的I型菌毛四聚体结构所必需的
4.10
4. “Structure-guided functional suppression of AML-associated DNMT3A hotspot mutations”
结构引导的AML相关DNMT3A热点突变的功能抑制
4.10
5. “Fuzzy recognition by the prokaryotic transcription factor HigA2 from Vibrio cholerae”
霍乱弧菌中原核转录因子HigA2的模糊识别
4.10
6. “A subgroup of light-driven sodium pumps with an additional Schiff base counterion”
具有额外席夫碱对离子的光驱动钠泵亚群
4.11
7. “Structural basis for dimerization of a paramyxovirus polymerase complex”
副粘病毒聚合酶复合体二聚化的结构基础
4.11
8. “Regulation by the RNA-binding protein Unkempt at its effector interface”
RNA结合蛋白Unkempt在其效应器界面的调控
4.12
9. “A hemoprotein with a zinc-mirror heme site ties heme availability to carbon metabolism in cyanobacteria”
具有锌镜血红素位点的血红素蛋白将血红素可用性与蓝藻中的碳代谢联系起来
4.13
10. “One substrate many enzymes virtual screening uncovers missing genes of carnitine biosynthesis in human and mouse”
一种底物多种酶虚拟筛选揭示了人类和小鼠肉碱生物合成中缺失的基因
05
Science Advances
4.10
1. “Structure and function of GluN1-3A NMDA receptor excitatory glycine receptor channel”
GluN1-3A NMDA受体兴奋性甘氨酸受体通道的结构和功能
4.10
2. “Structures and dynamics of Rpd3S complex bound to nucleosome”
与核小体结合的Rpd3S复合体的结构与动态
4.10
3. “Structure and replication cycle of a virus infecting climate-modulating alga Emiliania huxleyi”
感染调节气候的藻类艾米利安纽斯藻的病毒结构与复制周期
作者 | 谭佳鑫
审稿 | 肖媛
责编 | 囡囡
设计 / 排版 | 可洲 王婧曈
微信号：FRCBS-THU
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